Causas da Endometriose: Genética, Hormonas e Imunidade

O que causa a endometriose?

As causas da endometriose são múltiplas: não existe uma causa única. A doença resulta da combinação de fatores genéticos, hormonais, imunológicos e ambientais que, em conjunto, permitem que tecido semelhante ao endométrio (a camada que reveste o interior do útero) cresça fora do útero. A teoria mais aceite – e hoje sustentada por evidência genética direta – é a da menstruação retrógrada, mas sozinha não explica por que só cerca de 10% das mulheres desenvolvem a doença.

Saiba mais: o que é a endometriose

A teoria mais antiga (e mais confirmada): a menstruação retrógrada

Em 1925, o médico John Sampson propôs que, durante a menstruação, parte do sangue menstrual – com células do endométrio – reflui pelas trompas de Falópio para dentro do abdómen, em vez de sair pela vagina. Essas células podem implantar-se no peritoneu (a membrana que reveste os órgãos pélvicos), nos ovários ou noutras estruturas próximas, dando origem às lesões de endometriose.

O curioso é que quase todas as mulheres com as trompas permeáveis têm algum grau de menstruação retrógrada – entre 76% a 90% – mas a grande maioria nunca desenvolve endometriose. Isto intrigou os investigadores durante décadas: se o refluxo é praticamente universal, porque é que a doença não é?

A resposta começou a tornar-se mais clara nos últimos anos. Estudos genéticos recentes, que analisaram o ADN de células do endométrio em mulheres com e sem endometriose, mostraram que o endométrio de mulheres com a doença contém, desde a origem, pequenos grupos de células com alterações genéticas e epigenéticas – nomeadamente mutações nos genes KRAS e PIK3CA, também associados a certos cancros, embora a endometriose seja uma doença benigna. Estas células “defeituosas” produzem mais estrogénio, tornam-se resistentes à progesterona e provocam mais inflamação, o que lhes dá vantagem para sobreviver e crescer quando chegam à cavidade abdominal através do refluxo menstrual. Foi mesmo possível identificar, na mesma doente, as mesmas mutações genéticas simultaneamente no endométrio, nas lesões de endometriose e nos quistos ováricos (endometriomas), confirmando que têm a mesma origem. Esta descoberta reforçou significativamente a teoria de Sampson, ao explicar não só o “como” as células chegam à pélvis, mas também o “porquê” só algumas mulheres desenvolvem a doença: não é o refluxo em si, mas a presença destas células anormais no endométrio que reflui.

Outras teorias: nem tudo se explica pelo refluxo

A menstruação retrógrada não explica todos os casos – por exemplo, a endometriose encontrada fora da pelve (pulmões, cicatrizes cirúrgicas, ou mesmo, raramente, em homens). Por isso, outras teorias continuam a ser consideradas, provavelmente complementares entre si:

• Metaplasia celómica: acredita-se que certas células que revestem o abdómen e a pélvis possam transformar-se espontaneamente em tecido semelhante ao endométrio, mesmo sem qualquer refluxo menstrual. Ajuda a explicar casos raros, como endometriose em mulheres sem útero funcional ou em homens tratados com estrogénios.
• Disseminação linfática e vascular: pequenas quantidades de tecido endometrial poderiam viajar pelos vasos linfáticos ou sanguíneos até locais distantes, como os pulmões, explicando a endometriose fora da pélvis.
• Células estaminais: o endométrio contém células estaminais capazes de se multiplicar e diferenciar. Algumas destas células, presentes na medula óssea ou no próprio sangue menstrual, poderiam migrar e originar lesões noutros locais do corpo.

Nenhuma destas teorias, isoladamente, explica todas as formas da doença – e é provável que diferentes mecanismos estejam envolvidos em diferentes doentes.

O papel das hormonas

A endometriose é considerada uma doença dependente do estrogénio. Nas mulheres com a doença, as lesões produzem a sua própria fonte local de estrogénio (através de uma enzima chamada aromatase), o que alimenta a sua sobrevivência e inflamação. Ao mesmo tempo, desenvolve-se resistência à progesterona – a hormona que normalmente equilibra o efeito do estrogénio e controla a inflamação. Este desequilíbrio hormonal explica em grande parte porque é que os tratamentos hormonais (pílula, progestativos, entre outros) conseguem controlar os sintomas: ao reduzir os níveis de estrogénio, “travam” o principal combustível da doença.

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O sistema imunitário e a inflamação

Em condições normais, o sistema imunitário deveria reconhecer e eliminar as células endometriais que refluem para o abdómen. Em mulheres com endometriose, este mecanismo de “limpeza” parece estar comprometido: células de defesa como os macrófagos e as células natural killer funcionam de forma menos eficaz, permitindo que as células ectópicas sobrevivam e se instalem. Ao mesmo tempo, há libertação excessiva de substâncias inflamatórias (citocinas), que contribuem diretamente para a dor e favorecem o crescimento de vasos sanguíneos e nervos junto das lesões – o que ajuda a explicar por que a endometriose causa tanta dor, mesmo quando as lesões são pequenas.

Genética e fatores ambientais

A endometriose tem também um forte componente hereditário: ter uma mãe ou irmã com a doença aumenta o risco de a desenvolver, e estudos em gémeas estimam que cerca de metade do risco é de origem genética. Já foram identificadas dezenas de regiões do genoma associadas à doença, mas, mesmo em conjunto, explicam apenas uma pequena parte desse risco genético – o que significa que ainda há muito por descobrir.

Alguns fatores de risco são conhecidos: primeira menstruação precoce, ciclos menstruais mais curtos ou com fluxo mais abundante, e nuliparidade (nunca ter tido uma gravidez) aumentam a exposição cumulativa ao refluxo menstrual e, por isso, o risco. Também se têm investigado possíveis influências ambientais, como a exposição a poluentes com efeito hormonal, o tabaco, a alimentação e o sedentarismo, embora a evidência nesta área ainda seja limitada e, por vezes, contraditória.

Uma doença ainda por compreender totalmente

Apesar destes avanços, a comunidade científica reconhece que ainda não existe uma teoria única capaz de explicar todos os aspetos da endometriose – porque começa, porque progride de forma diferente em cada mulher, ou porque a intensidade da dor não se relaciona necessariamente com o tamanho ou número das lesões. Por isso, grupos internacionais de investigadores têm apelado ativamente ao desenvolvimento de novas teorias e ao investimento em investigação, de forma a compreender melhor a doença e a criar tratamentos mais eficazes e, no futuro, talvez formas de prevenção.

Em resumo, a endometriose surge da conjugação entre menstruação retrógrada, alterações genéticas e epigenéticas nas células do endométrio, desequilíbrio hormonal, disfunção do sistema imunitário e suscetibilidade genética – um conjunto de fatores que, juntos, explica melhor do que qualquer teoria isolada porque a doença afeta algumas mulheres e não outras.

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Perguntas frequentes

O que causa a endometriose?

Não há uma causa única. É uma doença multifatorial, resultante da combinação de menstruação retrógrada, alterações genéticas nas células do endométrio, desequilíbrio hormonal, disfunção do sistema imunitário e predisposição genética.

A endometriose é hereditária?

Tem um forte componente genético. Ter mãe ou irmã com a doença aumenta o risco, e estudos em gémeas estimam que cerca de metade do risco é de origem genética.

A menstruação retrógrada causa endometriose?

É a teoria mais aceite, mas não sozinha. Quase todas as mulheres têm algum refluxo menstrual e a maioria nunca desenvolve a doença. A diferença está na presença de células do endométrio com alterações genéticas.

Porque é que a endometriose causa tanta dor?

Pela inflamação e pelo crescimento de nervos e vasos sanguíneos junto das lesões, que fazem com que a dor possa ser intensa mesmo quando as lesões são pequenas.

Referências

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• Bulun SE. Endometriosis caused by retrograde menstruation: now demonstrated by DNA evidence. Fertility and Sterility. 2022;118(3):535-536.
• Reis J, Costa AR, Pereira da Silva D, Faustino F, Águas F, Ferreira H, Carvalho MJ, Xavier P. Endometriose: pequenos avanços, grandes mudanças. Acta Obstétrica e Ginecológica Portuguesa. 2024;18(3):224-238.
• Lamceva J, Uljanovs R, Strumfa I. The Main Theories on the Pathogenesis of Endometriosis. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24:4254.
• The Endometriosis Initiative Group. A Call for New Theories on the Pathogenesis and Pathophysiology of Endometriosis. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2024;31(5):371-376.

Por Prof. Dr. José Reis – Ginecologista-Obstetra especialista em endometriose e cirurgia minimamente invasiva, professor e investigador com publicações internacionais na área e um dos coordenadores do Consenso sobre Endometriose 2026 da Sociedade Portuguesa de Ginecologia.